洪恒飞 吴雅兰 柯溢能 科技日报记者 江耘
药物分子卡在关键位置，免于被快速代谢，达到长效抗抑郁的效果。10月18日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院胡海岚教授团队在国际期刊《自然》刊登研究成果，揭示了氯胺酮长效抗抑郁的分子机制，也为未来临床用药和新型药物的设计提供了新思路。
论文截图。课题组供图
2000年，耶鲁大学科研团队意外地发现，低剂量氯胺酮能够迅速缓解重症抑郁症患者的抑郁症状，并且抗抑郁效果能够持续一周。通常而言，药物的半衰期越长，药效也越持久。氯胺酮在人体的半衰期约为3小时，药效却可达3—14天。半衰期与药效时间存在巨大差异，这提示科学家探究氯胺酮发挥药效的分子机制。
2018年，胡海岚团队研究发现，大脑中存在“反奖赏中心”——外侧缰核。抑郁状态下，外侧缰核神经元的放电方式切换为簇状放电，抑制大脑的“奖赏中心”，导致抑郁情绪。作为临床上常用的麻醉剂，氯胺酮之所以能产生快速抗抑郁效果，是因为它能有效阻止这一脑区的簇状放电，解除其对“奖赏中心”的抑制。
胡海岚团队前期研究发现，外侧缰核的簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体NMDAR，而谷氨酸受体NMDAR正是氯胺酮的靶标蛋白——氯胺酮要与谷氨酸受体NMDAR结合后，才能阻止外侧缰核的簇状放电。谷氨酸受体NMDAR是一类离子通道蛋白，就像神经元的门卫，中间有一条通道，允许神经元外的钙离子向神经元内流动。
“也许正是因为氯胺酮卡在谷氨酸受体的通道里，一方面阻止通道的打开，一方面躲开了代谢酶的作用。”通过小鼠实验论证后，团队确认了这一假设。胡海岚介绍，“未来我们也许能通过调控氯胺酮卡在受体里的时间，来延长氯胺酮的药效，进而减少重复给药。”
