科技日报记者 赵汉斌
阿尔茨海默病是最常见的老年神经退行性疾病，社会负担沉重，其发生发展受多种遗传因素的影响。
近期，中国科学院昆明动物研究所研究员姚永刚、张登峰团队的一项研究，揭示阿尔茨海默病遗传风险基因座内多变异-多基因协同作用机制，有望为阿尔茨海默病诊治提供新的思路和靶标，同时也为遗传变异复杂机制研究提供了重要理论基础。相关研究成果发表在国际期刊《生物精神病学》上。
风险基因座内多变异-多基因协同，有阿尔茨海默病遗传易感风险。昆明动物研究所供图
阿尔茨海默病风险基因定位难以捉摸
此前，人们通过全基因组关联研究，已锁定阿尔茨海默病的诸多遗传风险基因座，但潜在的因果变异和生物学机制仍然难以捉摸。
基于大规模病人-对照人群的遗传学研究，特别是全基因组关联分析，研究人员近年已鉴定到了近百个可靠的阿尔茨海默病遗传风险相关基因座，为阿尔茨海默病发病机制研究和药物靶点发掘提供了路径。
然而，大部分基因座包括几十到上百个紧密连锁的、统计学相关的非编码区变异和多个表达高度相关的基因，从中识别真正具有生物学效应且与疾病发病相关的功能变异和致病基因，是阿尔茨海默病遗传学研究的热点和难点。
“按照传统观点，一个疾病风险相关信号的基因座，可能提示一个致病基因。”论文共同通讯作者，昆明动物研究所所长、研究员姚永刚介绍，然而，前人针对该基因座致病基因的鉴定，始终难以得到一致的结论。事实上，疾病风险基因座的致病基因定位研究，还缺乏系统的、理论性的研究范式。
姚永刚研究员及张登峰研究员团队长期从事阿尔茨海默病的遗传机制研究。近期，他们把研究方向聚焦在11p11.2基因座上。这个基因座位于11号染色体短臂上，长度约为1.5兆，覆盖400多个阿尔茨海默病相关变异和约50个基因，是最为复杂的阿尔茨海默病风险相关基因座之一。
在团队前期的分析中发现，在全基因组关联分析中，虽然该基因座属于同一个统计关联信号，但基因座内的阿尔茨海默病相关变异，位于多个彼此独立且效应方向不同的遗传连锁群，并与多个基因表达相关，因而研究人员推测，一个风险基因座可能指向多个独立的致病信号。
为了验证这一猜想，研究团队开展了系统的功能基因组学筛选和功能实验研究。
多个潜在致病基因参与阿尔茨海默病发病进程
通过整合阿尔茨海默病相关大规模全基因组关联分析、脑组织和神经细胞的组蛋白修饰、染色质开放状态、转录因子结合等多个层面的组学数据，研究团队从11p11.2基因座数百个变异位点中鉴定到了24个，而非1个潜在的功能变异。
“为了完全解开单个基因座的因果信号，我们对该基因座进行了全面的功能基因组学研究。”论文共同通讯作者、昆明动物研究所研究员张登峰介绍，将其全基因组关联研究信号与组蛋白修饰、开放染色质和转录因子结合的数据集整合，可以提取出潜在的功能变异。研究团队还通过等位基因表达不平衡、报告基因转录活性测定和单碱基编辑等多种手段，证实了多个功能变异的等位基因调控活性。随后，结合基因表达调控、三维染色质互作、单碱基编辑和染色质可及性测序，团队发现这些功能变异能够通过长距离染色质作用，同时调控多个靶基因的表达。使用独立的整合算法也表明该风险基因座中存在多个功能变异和效应基因。为确认这些靶基因的表达改变确实参与阿尔茨海默病发生，而不是由于基因表达调控多效性导致，团队开展了进一步分析和实验。
研究团队发现，与统计分析和表达调控结果一致，受这些功能变异调控的6个潜在致病基因的组蛋白修饰、mRNA和蛋白水平在阿尔茨海默病患者脑组织也存在表达改变；在胶质细胞系中敲降或过表达这些潜在致病基因则发现，这些基因的表达改变均能够影响阿尔茨海默病核心病理分子的蛋白水平，意味着这些潜在致病基因，确实可能参与阿尔茨海默病的发病进程。
基于此，团队提出了11p11.2基因座“多变异-多基因协同贡献阿尔茨海默病遗传易感风险”假说，即一个统计信号提示的风险基因座内有多个功能变异，调控了该基因座内多个基因的表达改变，进而协同导致阿尔茨海默病发病风险。
“这一假说，不仅适用于该基因座，或可同样适用于其他具有复杂连锁和表达调控模式的疾病风险基因座。”论文第一作者、昆明动物所副研究员徐敏介绍，此项研究，将为阿尔茨海默病诊治提供新的思路和靶标，同时也为遗传变异的复杂机制研究，尤其是该病统计模型的开发提供理论基础和创新模式。
