科技日报记者 赵汉斌
如何实现健康老龄化，事关国家发展全局和亿万百姓福祉。
长寿老人，虽可能极度衰老但仍保持相对健康，可延缓或规避重大老年性疾病。因此以健康长寿人群为研究对象，解析其健康老化分子机制，可对理解人类健康老化保护机制提供新的认识，为新型抗衰老干预技术研发提供新的指导依据。
近期，中国科学院昆明动物研究所研究员孔庆鹏团队的系列研究，向揭示长寿奥秘迈出了重要一步，同时揭示了百岁老人在基因组的关键功能区域规避了体细胞突变、并维持特定区域的高甲基化状态，是长寿的重要“秘诀”。
百岁老人基因组存在着特异的突变规避区域示意图。
百岁老人的体细胞突变模式有何不同？
随着人类年龄增长，往往伴随着体细胞突变的逐步积累。这种积累，被认为是衰老相关疾病的重要驱动因素。
但以百岁老人为代表的长寿人群，却在高龄之际仍有“鹤发童颜”，具有较良好的生理状态；流行病学调查还显示，百岁老人在其超长的寿命中保持相对健康，这表明他们有能力抑制某些严重的与年龄相关的疾病，如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病和阿尔茨海默病等。这与极端高龄时突变积累进而诱发衰老相关疾病的推论相矛盾。
“基于此前的研究，我们认为一种可能的解释是，百岁老人具有独特的体细胞突变分布模式，逃避了与人类健康和生存密切相关的基因组区域中的有害突变事件。”孔庆鹏说。
为对这一假说进行检验，孔庆鹏团队联合重庆医科大学寸玉鹏团队，开展了一项特别的全基因组测序，样本来自73名女性百岁老人和51名女性普通对照个体的外周血。
“我们发现，虽然百岁老人携带的基因组体细胞突变数目相比对照无明显差异，但是百岁老人携带突变的有害程度，显著小于对照组。”中科院昆明动物研究所博士王昊天说，百岁老人在具备功能的如转录调控相关区域、转录活性区域、人类必需基因等基因组区域，携带的突变基因普遍较少。
有趣的是，研究人员还发现基因组上，存在着一批长寿人群特异的极度保守区域，百岁老人在这个区域表现异常独特，就是不发生体细胞突变；但在对照人群中，却与之相反。这些极度保守区域或其中的一部分，发生任何突变都是高度有害的。“深入分析显示，这些区域的功能相对重要。这也意味着百岁老人无意中在与我们人类健康密切相关的这些重要功能区域，对有害突变进行了规避。”孔庆鹏说。
进一步分析发现，长寿人群特异的极度保守区域，更倾向于分布在DNA损伤修复的热点区域，而且突变特征分析显示，百岁老人的体细胞突变较少来源于修复缺陷。结合样本匹配的转录组，研究团队还发现百岁老人的DNA修复相关基因的整体表达水平显著上升。这些证据显示，较强的损伤修复能力可能是百岁老人在这些关键区域规避突变的原因，进一步支持了人类在衰老过程中生存的关键基因组区域的存在，其完整性对人类长寿至关重要。
此项研究，通过全基因组测序揭示了百岁老人体细胞突变具有风险规避这一特征。相关论文发表在衰老领域专业期刊《老化细胞》上。
基因组H3K9me3区域高甲基化表征百岁老人健康老化的表观遗传学基础。
百岁老人表观基因组存在神秘“长寿区”？
虽然以突变为代表的遗传因素与人类健康密切相关，但此前，人们在解析长寿人群中的特征时，仍有诸多谜题。
“健康长寿抑或老化，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。”中科院昆明动物研究所副研究员肖富辉说，研究显示，遗传因素约占15%—35%。表观遗传学是连接环境与遗传的桥梁，其中DNA甲基化是研究最为广泛的表观修饰之一，与衰老及老年病发生关系密切。
早期，甲基化DNA免疫共沉淀测序、450K DNA甲基化芯片等技术已被用于探索长寿老人的研究，但这些技术存在明显的覆盖偏差，仅主要覆盖启动子、基因体、增强子等区域。然而，研究表明，人类基因组绝大多数区域都是有功能的。
鉴于此，孔庆鹏团队联合海南医学院蔡望伟团队，利用全基因组DNA甲基化测序技术，构建了海南省不同年龄段个体高覆盖、无偏差的单碱基分辨率甲基化图谱。研究的外周血样本来自57例年龄在102岁左右的百岁老人、22例年龄在74岁左右的年长对照组和32例年龄在58岁左右的中年对照组。
该数据覆盖了超过人类基因组84%的2360余万个胞嘧啶-鸟嘌呤位点。进一步分析发现，与年长对照相比，百岁老人存在大量的特异高甲基化位点，而在中年人向老年转变过程中，这些位点倾向于随着衰老甲基化水平逐渐降低。分析发现这些位点显著富集在以H3K9me3修饰为标志的组成型异染色质区域。
“异染色质丢失是衰老的重要驱动力，而高甲基化有助于维持染色质稳定。”孔庆鹏说，此外，分析匹配样本的转录组数据，发现百岁老人这些高甲基化的区域所含转座子倾向低表达，且在其周边一定范围内的许多老年病基因低表达。
这项研究表明，基因组特定区域的高甲基化，可能通过维持异染色质稳定，进而促进人类健康老化。相关研究发表在国际期刊《国家科学评论》上。
（昆明动物研究所孔庆鹏团队供图）
