科技日报记者 龙跃梅
12月18日，在苏州亚盛医药研发总部举行的新药发布会上，暨南大学教授丁克团队研发的用于治疗慢性粒性白血病（CML）耐药性的新药奥雷巴替尼（耐立克）正式宣布上市，这将极大缓解中国CML耐药患者的无药可用的困境，也有望为全球CML患者带来全新选择。
丁克教授团队。
奥雷巴替尼先后获得美国FDA授予的“孤儿药”资格认定和欧盟“孤儿药”资格认定，是中国人自主设计的化合物实体、中国科研机构独立完成成药性评价、中国企业独立完成临床研发的“中国智造药”，有机会为全球CML耐药患者提供中国方案。
我国著名药学专家、中国科学院院士陈凯先评价耐立克为中国创新药物研发及重大专项的标志性成果之一。
从立项到上市攻克多个技术难题
2018年《我不是药神》全国热映，中国肿瘤患者用药可及性差、用药贵等问题引起广泛共鸣。影片中提到的“救命药”格列卫是2001年美国上市的一种BCR-ABL抑制剂，也是全球第一款小分子肿瘤靶向药物；其能够大幅延长慢性粒性白血病（CML）患者的存活时间，第一次将恶性肿瘤变成一种慢性病，是肿瘤治疗的里程碑性突破。
慢性粒性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6/10万~2/10万。大多数CML病人可以通过长期服用格列卫，从而实现带瘤生存。然而，“救命药”也有遗憾，相当一部分患者服药几年后，会产生耐药性。耐药性又称抗药性，其一旦产生，药物的作用就会明显下降。产生耐药性后，就需要二代、三代药物来解决。对格列卫来说，BCR-ABL-T315I突变是常见的耐药突变类型之一，在耐药CML中的发生率高达25%左右，上市的一、二代BCR-ABL抑制剂药物对其均无效。
如何破解耐药难题？2006年，从美国密歇根大学回国的丁克，加入中国科学院广州生物医药与健康研究院，关注到中国肿瘤患者药物可及性差、治疗成本高昂等问题，决定紧跟临床需求，研发中国人自己的原创新药。他瞄准的第一个临床难题就是慢性粒性白血病耐药。
丁克现为暨南大学药学院院长、教授，教育部“长江学者特聘教授”，国家“万人计划”领军人才。2008年，他与中山大学潘景轩教授开展合作，启动对格列卫耐药的新一代抗肿瘤药物研究，并于当年获得国家“863计划”立项支持。
十几年前，我国的创新药研发平台还不健全，一切都要从头开始。团队成员任小梅、张章、潘小芬等花了1年多时间成功构建了BCR-ABL突变耐药的细胞、动物模型及安全性测试平台。2009年，又从美国引进涂正超博士建立基于药物靶标的激酶测试平台。
丁克教授通过基于结构的理性药物设计策略，指导博士生王德平等在3年时间里设计、合成了数百个全新分子，经过系统的激酶、细胞水平的测试研究，最终得到一类咪唑[1,2-b]并吡嗪骨架的分子具有显著的细胞活性并能克服T315I突变耐药。
临床试验给予“一次性伞式批准”
接下来是艰难的成药性评价。有的分子体外活性不错但体内不吸收，有的分子体外活性好但体内毒性也挺大。丁克仔细评估每个分子的体内外药效、毒性、药代动力学等数据，综合分析构效关系及成药性，反复进行多轮分子结构改造，初步确定奥雷巴替尼（原编号GZD824）是安全、有效的药物候选分子。这距离项目立项已经过去了3年时间。
2011年，丁克教授指导王德平等参加中科院第四届“联想之星”青年创新创业大赛，首次公开了自主研发三代格列卫GZD824的成药性数据，得到专家的一致认可，获得大赛的唯一金奖。2012年，在全球CML治疗领域，首个三代药物Ponatinib（帕纳替尼）被FDA批准上市，但很快在2013年由于临床心血管毒性被要求撤市，后又被黑框警告。
2012年，经过系统的安全性评估，丁克教授带领团队完成了GZD824的临床前成药性研究的关键数据，充分证明了其有效和安全性，并在药物化学顶级期刊J. Med. Chem.上公开报道了GZD824的临床前数据。
该项目结果披露以后，广州顺健生物医药科技有限公司（亚盛医药全资子公司）很快签订了知识产权转让协议，获得了其全球开发权益。项目转让以后，丁克团队配合广州顺健生物医药科技有限公司又花了经过2年多的时间完成了药物的药学、药理学、毒理学等规范性临床前研究，于2015年4月正式向国家药监局提交了临床试验申请，并顺利通过了现场核查。
鉴于ABL-T315I耐药是“未被满足的临床需求”，中国食品药品监督管理局（NMPA）在2016年2月就奥雷巴替尼针对中国耐药性CML患者的临床试验给予了“一次性伞式批准”，也就是允许亚盛医药在中国开展1~3期的临床试验，而无需分期多次申报。亚盛医药在项目后期研发中投入大量资源和精力，快速推动临床研究并取得显著临床疗效。
有机会为全球CML耐药患者提供中国方案
基于突出的疗效和安全性，亚盛医药于2020年6月向中国国家药监局(NMPA)提交奥雷巴替尼的上市申请，并在2020年10月被国家新药审评中心（CDE）纳入优先审评；2021年3月，该品种被纳入突破性治疗品种。2021年11月25日，中国国家药监局(NMPA)附条件批准奥瑞巴替尼上市，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性粒性白血病慢性期或加速期的成年患者。
奥瑞巴替尼是中国第一个，也是唯一一个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。该药的成功上市将从根本上解决中国CML耐药患者的临床无药可用的现状。
此外，基于药物优良的有效性和安全性，以及国际范围内为满足的临床需求，奥瑞巴替尼于2019年7月获美国FDA临床试验许可。随后又分别被美国FDA和欧盟委员会（EC）授予 “孤儿药”资格，表明该药初步获得国际广泛认可，将有可能全球CML耐药患者提供中国方案。
“解决临床需求是我们的出发点，也将永远是我们新药研究的着力点。在这条道路上我们将不忘初心 砥砺前行，争取做出更多临床有用的创新药物。”丁克教授说。
