刘思江 科技日报记者 王春
抗结核病一线药物乙胺丁醇诞生已有半个多世纪，但其作用机制一直是个“谜”，这也使得人们面对该药的耐药性等问题长期“无计可施”。北京时间4月24日凌晨，上海科技大学免疫化学研究所饶子和院士研究团队与合作者在线发表在国际著名学术期刊《Science》上的相关研究为这一问题的解决迈出了重要一步。
相关研究首次成功解析了分枝杆菌关键的阿拉伯糖基转移酶复合体EmbA-EmbB和EmbC-EmbC的“药靶-药物”三维结构，揭示了乙胺丁醇作用于该靶点的精确分子机制，为解决结核病耐药问题，研发新型抗结核药物奠定了重要基础。
结核病是全球十大致死疾病之一，被认为是单一传染病的“头号杀手”（排名超过艾滋病和疟疾）。据世界卫生组织报告，全世界约四分之一人口潜伏感染结核病。
结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌，其细胞壁就像一道坚实的“城墙”，对它有天然的保护作用。其中分枝菌酸（MA）、阿拉伯半乳聚糖（AG）、肽聚糖（PG）和脂阿拉伯聚糖（LAM）等是组成这道“城墙”的关键原材料，抑制这些关键原材料的合成，从而击溃分枝杆菌是科学家研发抗结核新药的思路之一。当前使用的一线抗结核药物异烟肼、乙胺丁醇等均是通过抑制细胞壁合成发挥作用的。
目前，包括乙胺丁醇在内的治疗结核病的一线药物均为上世纪40-60年代开发，使用已长达半个多世纪。此次研究论文的并列第一作者赵耀解释，长时间不变的药物使用会让细菌发生突变，从而逃脱药物的对抗存活下来，因此新感染者面临的耐药性问题日趋严重，甚至达到无药医治的程度。但自乙胺丁醇问世以来，其分子机制一直未被解开，也就无法对乙胺丁醇这一“传统老药”进行更新换代。
在该研究中，研究人员耗费了六年时光，利用X射线晶体学技术和冷冻电镜三维重构技术，相继克服了蛋白样品不表达、晶体衍射分辨率差、相位解析困难、底物难以合成、活性检测体系缺失等诸多难题，最后成功解析了EmbA-EmbB，EmbC-EmbC分别与底物（Ara2，DPA）和药物乙胺丁醇（EMB）复合物的结构。
通过分析乙胺丁醇临床耐药突变位点，团队成员发现大部分位点均位于EmbB和EmbC的药物结合位置附近。相关位点氨基酸的突变可直接或者间接影响到乙胺丁醇的结合。因此，对于解决耐药性问题，需要在新药设计时考虑到避免这些位点的空间影响。以上研究成果将为乙胺丁醇的优化和靶向Emb蛋白的新药开发奠定结构理论基础。
此前，饶子和团队曾先后解析了结核病临床药物Q203靶点——呼吸链超级复合体CIII2CIV2SOD2结构（2018年发表于《Science》），临床药物SQ109靶点——MmpL3的多个“靶点-药物”复合物结构（2019年发表于《Cell》）。而本次研究的完成标志着团队通过多年努力，基本攻克了结核病关键药靶领域已知仅剩的几大战略高地。
饶子和透露，目前研究团队正充分利用上海科技大学和张江生物医药产业基地的优势，通过全面合作，全力推动抗结核新药的研发，加快基础研究成果的转化。
