通讯员 衣晓峰 科技日报记者 李丽云
记者12月21日从哈尔滨医科大学附属第二医院获悉，该院结直肠肿瘤外科副主任黄睿教授及其团队，在深入探讨肠道菌群变化的同时，还对肿瘤微环境和内质网应激机理进行了揭示，挖掘出多个具有潜在临床应用前景的分子标志物。相关系列学术文章于12月中旬发表在国际专业期刊《转化医学》上。专家评价认为，这些研究成果为肠癌领域临床实践拓展了新视角，也为患者个体化诊疗及更准确的预后评估奠定了基础。
（受访者供图）
作为全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，结直肠癌一直是医学科研热点和焦点。
在我国，随着经济社会的不断发展和人们生活方式的改变，人群肠癌患病率和患病年龄正呈“双上升”的趋势。从55岁开始，结直肠肿瘤发病风险持续走高，一般到80-84岁年龄组达到高峰。
在这样的背景下，黄睿教授团队利用分子生物学、基因检测及多中心数据分析等多种手段，对肠癌基因组、转录组和蛋白质组进行系统研究，锁定多种肠癌分子标志物，这些标志物有助于对肠癌做出早期诊断和预后判断。这其中，特定基因的异常表达或突变状态可视为肠癌“分子指纹”，为早期筛查提供有力支撑。
专家介绍，肠道菌群在维持人体健康和调节多种生理功能方面有着重大意义。此前，许多研究发现肠道微生物组的变化与肠癌之间关系密切。其中，一种名为具核梭杆菌的细菌备受瞩目，这种细菌常见于人体口腔和肠道中，尤其在肠道内可形成复杂的微生物网络。
黄睿团队发现，具核梭杆菌与肠癌转移间存在一定关联，这为肠癌预后锁定了新的研究方向。后续研究表明，在具核梭杆菌感染之后，肿瘤细胞内的巨噬细胞衍生趋化因子（CCL22）表达水平显著升高，并且高水平的CCL22提示患者具有更长生存时间。
与此同时，肠癌预后不仅受制于肿瘤本身特征影响，还受肿瘤微环境调控。肿瘤微环境是由癌组织周围的各种细胞、血管、免疫细胞和其他细胞因子构建的生态系统，对肠癌进展和用药反应起关键作用。对此，黄睿教授团队设计出一个微环境特征集合体，凡是高表达这一特征集合的患者，更多的病例均属于晚期、淋巴结转移、血管侵袭、远处转移者，而且在多中心肠癌队列中均展现出更差的生存预后，对免疫治疗的反应极“冷淡”，临床效果也越差。
另外，身为细胞内的一个关键细胞器，内质网负责蛋白质合成、加工和运输。当肿瘤微环境中的低氧、营养缺乏和酸中毒等因素诱发内质网蛋白质异常堆积或钙离子稳态失衡时，就会产生内质网应激。为更准确地掌握内质网应激和患者预后间机制，黄睿团队还对1000余例肠癌病人基因表达数展开非监督聚类等技术分析，成功识别出两种内质网应激相关的亚型，为精准狙击肠癌绘制新“路线图”；团队进一步通过机器学习技术开发了一个简便而稳健的基因评分系统。这项评分系统有助于对患者总体生存的独立危险因素进行“打分”，评分高的病人更可能表现为晚期肿瘤分型和CMS4亚型。
在上述研究中，黄睿团队发现评分系统中一个关键基因ZNF703与人体杀伤肿瘤的关键免疫细胞（CD8+T）含量显著正相关，有望成为对抗肿瘤的免疫新靶点。ZNF703调控肿瘤微环境中CD8+T细胞的具体机制以及是否具有临床应用潜能，也是黄睿目前正在深入探索的课题之一。
