曾玉竹 科技日报记者 王春
2月27日，记者从上海交通大学获悉，该校毛亚飞课题组与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心/神经科学研究所孙强课题组合作，首次完成了非人灵长类动物端粒到端粒完整基因组的组装，系统解析了猕猴属与人类基因组之间的大尺度差异，并阐明了结构变异如何通过重塑基因组三维结构调控脑细胞类型特异性的表达。该研究不仅为人类演化医学研究提供了新的见解，也为非人灵长类动物在生物医学领域的应用奠定了重要的遗传基础。相关研究成果发表在国际学术期刊《自然》上。
如果把基因组比作一幅巨型拼图，那么传统测序技术就像用零碎的小图块（短片段）拼凑整幅画面——当遇到大面积的重复图案（如着丝粒、片段重复、回文序列等复杂结构）时，这些“拼图块”就难以准确定位，导致基因组图谱出现大量空白。这些空白区域并非“无用角落”，而是可能掌控染色体稳定、基因调控等关键功能的“控制区”。
为了攻克这个难题，研究团队找到了一位“完美模特”——食蟹猴的孤雌生殖干细胞，极大简化了“拼图”难度。在此基础上，团队利用自主开发的基于特有标记的分型迭代替换局部组装工具，成功解决了现有组装软件未能或错误组装的上百个复杂结构区域，最终构建出食蟹猴T2T基因组，填补了基因图谱的空白区，补齐猕猴属遗传密码的“最后一块拼图”。该基因组达到了百万级的精准度，成为首个非人灵长类完整参考基因组，为深入理解复杂基因组区域提供了重要材料。
猕猴属中的食蟹猴和恒河猴是与人类遗传距离最近的非人灵长类实验动物，广泛应用于生物医学和人类演化研究。为何人类更独特？该研究发现，人类与猕猴之间有93处关键结构差异，其中21处是首次发现。这种差异可能影响了人类神经系统的独特功能，甚至与智力障碍等疾病相关，这一发现为结构变异在演化过程中如何影响细胞类型特异性表达模式提供了新的见解。
食蟹猴和恒河猴这对“表兄弟”虽然同属猕猴家族，但在外貌、行为习惯甚至疾病抵抗力上都存在明显区别。科学家长期困惑于这些差异的遗传根源，而这一谜题也直接影响着它们在医学实验中的应用价值。近年来，基因表达的“剪辑师”——RNA剪接机制成为了破解谜题的关键线索。研究团队精确解析了猕猴属的转录本剪接差异，共鉴定出110个种间差异的外显子跳过事件。
为了验证这种基因剪辑对生理功能的影响，研究人员利用生物化学和分子生物学手段提示5号外显子缺失可能影响蛋白质稳定性或翻译效率。这种微小的代谢差异可能在进化过程中逐渐累积，最终形成了两个物种的生理分化。该发现为选择更精准的动物实验模型提供了分子层面的指导，特别是在涉及维生素代谢或神经系统药物的研发中具有重要意义。
