科技日报记者 吴纯新 通讯员 陈凌
10月11日，记者从湖北工业大学获悉，该校生命科学与健康工程学院潘军华教授团队联合哈佛医学院等单位，通过研究单纯疱疹病毒DNA聚合酶揭示了抗病毒药物的选择性及耐药机制，相关研究成果日前在《细胞》上发表。
单纯疱疹病毒（HSV-1）在人群中感染极为普遍，它是导致口腔疱疹和生殖疱疹的主要原因。多数单纯疱疹病毒感染没有症状或出现轻微症状，但感染后可引起疼痛的水泡或溃疡，并能长期潜伏导致复发。现有药物可减轻症状，但很难治愈感染。
“单纯疱疹病毒并非非常致命的病毒，但对人体影响很大。”潘军华表示，治疗该病毒的主线药物阿昔洛韦及二线药物膦甲酸钠已使用多年，在临床治疗中，发现病毒出现耐药性。
DNA聚合酶是一类重要的药物靶标。“病毒要存活，必须通过DNA聚合酶高效准确地完成其基因组的复制。”潘军华说，疱疹病毒的DNA聚合酶正是上述药物的靶标。疱疹病毒聚合酶催化亚单元Pol多个位点的突变均能导致临床上病毒对这两种药物产生抗性，但阿昔洛韦和膦甲酸钠如何选择性地抑制疱疹病毒，以及相关突变如何导致药物抗性尚不明确。
针对这一问题，潘军华团队在对单纯性疱疹病毒DNA聚合酶的研究中，发现了抗疱疹病毒药物抑制其DNA聚合酶功能的机制。该研究利用冷冻电镜技术解析了结合DNA的疱疹病毒聚合酶全酶复合物的一系列高分辨率结构，阐明了其催化亚基Pol和持续合成因子UL42如何结合DNA促进DNA持续合成及“纠错”的机理，观察到该复合物在没有引入核苷酸的情况下多种不同构象并存，以及Pol的指状结构域在多种构象中“采样”闭合状态的现象。
潘军华进一步解释，药物对病毒能起到抑制作用，是因为它们能阻断DNA聚合酶合成完整的病毒基因组，当病毒发生突变后，就会影响聚合酶的构象动力学。结构分析表明，药物结合聚合酶并稳定其闭合态的能力弱于正常核苷酸底物。因此，这些突变导致的聚合酶结构动力学变化对药物结合的影响相较于正常核苷酸更大，就算药物失效，病毒DNA聚合酶仍能利用核苷酸正常地复制DNA，病毒就能存活。
下一步，潘军华团队将更全面地深入研究疱疹病毒基因组复制的机理，以及在其他对人类健康构成巨大威胁的猴痘、埃博拉、尼帕等病毒中开展同类研究。
