科技日报记者 赵汉斌
结直肠癌是导致全球癌症患者死亡的“元凶”之一。早期发现与诊断结直肠癌，对提高患者生存率至关重要。然而，传统的结肠镜检查方法因其侵入性和高昂成本，难以在大规模筛查中广泛应用。
昆明医科大学第一附属医院孙杨教授、缪应雷副院长团队，近期携手香港中文大学于君教授、南京医科大学沈洪兵院士团队及上海百趣代谢组学技术研究中心杜杰研究员团队，揭示了腺瘤发生到结直肠癌发展过程中的关键代谢物及早期诊断生物标记物，为结直肠癌的预防、早期发现和治疗提供了全新视角和科学依据。这一研究成果，以封面文章发表在国际期刊《肿瘤细胞》上。
大规模筛查呼唤无创便捷诊疗手段
腺瘤通常是腺上皮发生的一种良性包块。
“从长在结肠、直肠上长出腺瘤，进展到结直肠癌，其实是一个长期且复杂的过程。”论文第一作者、昆明医科大学第一附属医院教授孙杨介绍，腺瘤作为良性肿瘤，可能经过数年甚至十年以上逐渐发展。在此过程中，腺瘤细胞发生异型增生，逐渐导致细胞形态和功能异常。
而结直肠癌的病程，涉及遗传、环境、微生物及代谢等多个层面的相互作用，发病机制复杂且多变。
传统上，结肠镜检查是目前人们认知中结直肠癌诊断的金标准。这种检查虽然准确率高，但成本高、侵入性强，不利于在大规模筛查中应用。因此，寻找无创、便捷、高效的早期诊断手段，一直是结直肠癌研究领域的热点和难点。
长期从事肠道微生态学和肠道疾病临床研究的孙杨、缪应雷团队，经过多年探索，将目光锁定在一个“新工具”上。
20世纪90年代中期发展起来的代谢组学，是继基因组学和蛋白质组学之后新近发展起来的一门学科，通过对细菌代谢产物的深入研究，可以判断机体是否处于正常状态。近年来，代谢组学在疾病诊断、预后评估及药物研发等领域展现出巨大潜力。
“此项研究中，我们基于代谢组学技术，通过大规模队列样本的收集与分析，就是想摸清楚结直肠癌发生发展过程中，细菌代谢物的变化规律及其功能意义。”孙杨说，研究团队将关注点放在血浆和粪便这两种易于获取的样本，以期发现反映结直肠癌早期病变的生物标记物。
在样本收集与分组环节，研究团队精心设计了包含四个独立队列的样本收集方案，共收集了来自1251名参与者的血液和粪便样本，其中包括422例结直肠癌患者、399例结直肠腺瘤患者以及430名健康对照者。“这些样本不仅涵盖了疾病的不同阶段，还确保了结果的广泛适用性和可靠性。”论文通讯作者缪应雷说。
探索功能验证机制，创新构建诊断模型
代谢组学的研究方法中，一种方法称作代谢物指纹分析，通过比较不同血样中各自的代谢产物以确定其中所有的代谢产物，来了解识别不同化合物的特征；另一种方法是代谢轮廓分析，研究人员假定了一条特定的代谢途径，好做更深入的研究。
“我们利用先进的代谢组学技术，整合了血浆和粪便的代谢组学数据，利用大规模非靶向或靶向代谢组学分析，从多个独立中心收集了包含健康人群、结直肠腺瘤患者和结直肠癌患者的血浆和粪便样本。”缪应雷介绍，通过与健康对照组的比对和对全样本的深入分析，他们捕捉到油酸和别胆酸这两种关键代谢物的踪迹，并发现在结直肠癌病程进展中，它们似乎分别扮演着一邪一正的角色。
“我们发现油酸在结直肠癌中显著富集，而别胆酸则呈现消耗趋势，这是一个值得特别关注的现象。”孙杨说。为进一步验证这些代谢物的功能意义，研究团队展开了体内实验和细胞系验证，进一步阐释了这些代谢物的功能。研究团队在结直肠癌细胞系、患者来源的类器官以及小鼠模型中进行了深入的功能实验。
“结果表明，油酸通过与特定的受体结合，激活相关信号通路，可促进肿瘤生长。”缪应雷解释说，而别胆酸则通过与另一受体结合，则抑制了对应的信号通路，从而抑制肿瘤生长。“这一发现，不仅揭示了代谢物在结直肠癌进展中的具体作用机制，也为后续的早期诊断标志物研发提供了重要靶点。”
基于已鉴定出的差异血浆代谢物，研究团队利用LASSO算法、随机森林和逻辑回归等多种机器学习算法，构建了用于结直肠癌早期诊断的分类模型。通过比较不同模型的数值，研究团队发现，在区分结直肠癌与健康受试者方面，血浆代谢物组表现出更高的诊断性能。
“这些新发现，不仅刷新了人们对结直肠癌代谢机制的认识，也为结直肠癌的早期诊断、预防和治疗提供了创新策略。”文章通讯作者于君说，将来不用做结肠镜检查，只需采一管血样，就可作出准确的初筛。
无创诊断推动精准医疗发展
我们知道，早期的结直肠癌，如未能及时发现和治疗，肿瘤可能进一步扩散到肝脏、肺部等远处器官，形成晚期结直肠癌。因此，了解腺瘤到结直肠癌的进展过程和原理，对于预防和早期发现结直肠癌变得格外现实、格外重要。
“与传统的结肠镜筛查不同，这项新的研究，通过整合血浆和粪便代谢组学，首次全面揭示了腺瘤-结直肠癌进展过程中的代谢物变化规律及其功能意义。”缪应雷说，特别是油酸和别胆酸这两种关键代谢物的发现，为解析结直肠癌的发病机制提供了新的视角和线索。
记者了解到，通过三方独立验证队列的确认，研究团队所建立的包含17个血浆代谢物生物标记物的诊断模型，具有成本低、操作简便、患者接受度高等优点，能为结直肠癌的无创、便捷、高效的早期诊断提供有力支持。
“针对油酸等促癌代谢物的干预措施，可能有助于抑制结直肠癌的发生和发展；而别胆酸等抗肿瘤代谢物的进一步研究和开发，则可为结直肠癌的治疗提供新的候选药物。”文章共同第一作者，香港中文大学深圳研究院教授张翔进一步解释说，这些代谢物作用机制的揭示，为结直肠癌的预防和治疗策略创新提供了新的思路和靶点，不但为疾病的早期发现和治疗赢得宝贵时间，还有望在未来显著降低结直肠癌的发病率和死亡率。
“随着代谢组学研究的不断深入和技术的不断进步，基于代谢物的精准医疗策略正逐渐成为现实。”孙杨表示，未来，这些研究成果有望推动结直肠癌精准医疗的发展，为患者带来更加个性化和有效的治疗方案。
（受访者供图）
