科技日报记者 雍黎
褪黑素如何促进睡眠？如何帮助提高睡眠质量？近日，陆军军医大学觉醒睡眠研究团队在《当代生物学》和《先进科学》发表的系列研究成果分别揭示了褪黑素促睡眠的新靶点及其在睡眠期促进神经元形体结构回缩的新功能，为失眠和睡眠质量低下等问题的治疗提供了新路径。
褪黑素关闭大脑控制觉醒睡眠的开关
“褪黑素是松果体释放的一种体液调控因子，被认为在睡眠调节中扮演重要角色。”陆军军医大学基础医学院生理教研室教授胡志安介绍，在临床实践中，服用褪黑素或褪黑素受体激动剂有助于改善睡眠障碍。然而，目前学界对褪黑素参与睡眠发生的神经机制知之甚少，对于褪黑素是否存在其他与睡眠相关的功能也尚不明晰。
陆军军医大学胡志安教授、何超教授和任栓成副教授团队早期已发现丘脑室旁核（PVT）在调控觉醒睡眠过程中扮演重要角色，激活PVT可帮助从睡梦中苏醒，而抑制PVT活性则有利于入眠。
“可以把PVT理解为大脑里控制觉醒睡眠的开关。”胡志安介绍，研究发现，这个开关上有很多锁，即褪黑素受体1型和2型受体，而褪黑素就是这些锁的“钥匙”。当褪黑素直接作用于PVT时，非快速眼动睡眠（NREM）的时间显著增加，可帮助人们睡得更深沉。相反，如果阻断了PVT内褪黑素与其受体的结合，NREM睡眠的时间就会减少，清醒的时间则变长。“此次研究揭示了褪黑素通过影响PVT调控NREM的作用机制。”胡志安说。
此外，研究发现褪黑素受体表达还具有节律性，这些锁的数量会随着白天黑夜而变化。“综合PVT神经元在光暗周期中的内在特性及褪黑素受体表达模式，提示褪黑素主要是起睡眠引导作用。”胡志安说，具体来说，褪黑素会随着夜晚的来临开始分泌，作用于PVT神经元，这样大脑更容易进入休息状态。这也提醒睡眠障碍患者，在治疗失眠中，褪黑素不能当成单纯的安眠药使用，保持规律的作息习惯对于维持良好的睡眠至关重要。
促进神经元回缩提升睡眠质量
褪黑素能否帮助我们睡得好？
睡眠神经元稳态理论认为，神经元控制着我们大脑的稳定。在觉醒时，新信息不断输入大脑，为了适应信息传递需求，神经元体积不断增大，有利于建立神经元间的突触联系。不过，神经元体积不会无限增大，也需要回缩复原。而睡眠期间，由于对外界刺激减弱，神经元会发生形态结构回缩使大脑复原，以更好地应对次日觉醒期的任务。
不过是何种分子机制介导睡眠期神经元形态结构回缩？团队根据褪黑素在进入睡眠后会进一步持续升高，并在睡眠期分泌达到最高峰这一现象，推测褪黑素可能参与睡眠期神经元形态结构回缩。
“我们经过研究发现，进入睡眠后，褪黑素通过激活其3型受体降低记忆神经元兴奋性，从而促进睡眠期树突棘形态结构回缩，以帮助实现良好的睡眠功能。”胡志安介绍，团队首先在内嗅皮层记忆神经元中发现了睡眠期树突棘形态结构回缩现象；4小时的睡眠可使树突棘密度减少28%；相反地，剥夺睡眠则可导致树突棘增加78%。与觉醒期相比，在睡眠期内嗅皮层中褪黑素水平显著升高，并且内嗅皮层记忆神经元高度表达褪黑素3型受体，而前述的褪黑素1型和2型受体表达较低。在睡眠期，抑制或敲低褪黑素3型受体显著引起记忆神经元树突棘形态结构回缩障碍。
通过这些最新研究，研究人员得知，当觉醒转入睡眠时，褪黑素分泌水平升高，其通过脑脊液途径到达PVT，通过PVT内1型和2型受体发挥促进睡眠的作用。在进入睡眠期后，褪黑素分泌进一步升高，其通过3型受体进一步促使记忆神经元形态结构回缩。由此可以推测，褪黑素分泌及其受体信号损害可能成为引发重大神经系统疾病如脑老化、老年痴呆等中出现睡眠和记忆障碍的潜在病理因子。
“这将有助于指导治疗失眠和睡眠质量低下药物的精准研发。”胡志安表示，如目前临床已经使用了阿戈美拉汀这种激活1型和2型受体的药物治疗失眠问题。未来，如果能够开发联合应用3型受体激动剂，则有望进一步提高人们的睡眠质量并提升记忆能力。
（受访者供图）
